1941 m. vasarą Vokietija užpuolė Tarybų Sąjungą. Okupavę Lietuvą, naciai, talkinami lietuvių parankinių, ėmė masiškai žudyti žydus. Čia, Lietuvoje, hitlerininkai pradėjo įgyvendinti “galutinį žydų klausimo sprendimą”, kaip jie eufemistiškai vadino visišką žydų sunaikinimą. Pradėta nuo šlykščiausios antižydiškos propagandos, kaltinant žydus visomis Vokietijos reicho, viso pasaulio, taip pat lietuvių tautos bėdomis; sutapatinant žydus ir komunizmą, buvo teigiama, kad likviduoti komunizmą galima tik sunaikinant žydus. Žydų tautybės žmonėms įvesti žeminantys apribojimai, siekiant eliminuoti juos iš visuomenės; žydams uždrausta būti viešose vietose, naudotis visuomeniniu transportu, vaikščioti šaligatviais, įvestas privalomas skiriamasis ženklas – Dovydo žvaigždė – ir kt. Tuo siekta pažeminti žydų orumą, palaužti jų gebėjimą priešintis, kita vertus, “pagrįsti” nusistatymą žudyti žydus. Jau pirmosiomis hitlerinės okupacijos dienomis įvykdyti pasibaisėtini pogromai – birželio 25-26 d.

1939 m. spalį Tarybų Sąjunga perdavė Vilnių Lietuvai, o 1940 m. vasarą aneksavo Lietuvą. Vilniaus grąžinimas Lietuvai tapo labai reikšmingas ir žydams. Viena vertus, Vilniuje ir Vilniaus krašte gyveno daugiau nei 80.000 žydų, tad žydų skaičius Lietuvoje smarkiai padidėjo, pasiekė beveik ketvirtį milijono (kartu su karo pabėgėliais iš Lenkijos). Kita vertus, išnykus sienai, skyrusiai Vilniaus žydus nuo Lietuvos, prasidėjo intensyvus bendravimas, praturtėjo ir pagyvėjo kultūrinis gyvenimas. Lietuvos sovietizavimas žydų kultūrai padarė daug žalos. Tiesa, 1940-41m. jidiš kultūra nebuvo persekiojama, tačiau visa hebrajų kalba sukurta kultūra uždrausta, visos institucijos hebrajų kalba, ješivos; mokyklos (mokiniai pervesti į jidiš mokyklas) uždarytos, uždraustos visuomeninės organizacijos, visos partijos.

Bet ne vien tolerancija ir palankumas žydų kultūrai būdingi tarpukario Lietuvai. Būta ir žydų gyvenimą nuodijusių reiškinių. Pasitaikydavo antisemitinių išsišokimų. Pavyzdžiui, 1923 m. Kaune per vieną naktį derva užteptos žydiškos parduotuvių, gydytojų kabinetų, advokatų kontorų iškabos. Kiek vėliau tai pasikartojo Šiauliuose ir kitur. Dr. Jonas Basanavičius, prof. Jonas Jablonskis, kiti įžymūs visuomenės veikėjai, mokslo žmonės tai griežtai pasmerkė. Nacizmui įsigalėjus Vokietijoje, antisemitizmo apraiškų Lietuvoje pagausėjo. Po 1926 m. perversmo žydams užtvertas kelias į valstybės įstaigas. Neįleidžiami visuomenės elitan žydai užsiiminėjo prekyba, vad. laisvosiomis profesijomis. Hitleriui įsigalėjus, imta įvairiai riboti žydų priėmimą į medicinos, teisės studijas. Universiteto studentai savo ruožtu pradėjo triukšmingas antisemitines akcijas; didelė profesūros dalis jas smerkė, tačiau tos akcijos nesiliovė.

Labiausiai išplėtota žydų kultūros sritis, nepakitusi tokia ir likvidavus tautinę savivaldą, buvo švietimas. Savotiškas paradoksas – bendravimo kalba buvo jidiš, beveik visi laikraščiai, tarp jų visi dienraščiai, buvo leidžiami jidiš kalba, o mokyklose daugiausia dėstoma hebrajų kalba. Šalyje įvairiais metais buvo nuo 110 iki 130 žydų pradžios mokyklų. Apie 85% iš maždaug 16.000 mokyklinio amžiaus vaikų mokėsi žydų mokyklose, kiti – lietuvių. Maždaug penktadalyje žydų mokyklų dėstyta jidiš kalba, 80% – hebrajiškai. Vidurinių mokyklų (gimnazijų ir progimnazijų) buvo 22 – 26, iš jų tik dvi jidiš kalba (o nuo 1933 m. liko vienintelė Kauno komercinė, vėliau – Šolom Aleichemo gimnazija). Šiose mokyklose dėstė aukštos kvalifikacijos pedagogai, tarp jų nemaža mokslo daktarų. Vidurinį išsilavinimą žydų jaunimas įgydavo ir lietuvių gimnazijose. Žydai sudarė nemažą dalį studentijos, trečiojo dešimtmečio pabaigoje – iki 25%. Pradėjus varžyti žydų priėmimą į aukštąsias mokyklas, jų dalis mažėjo, 1939 m. žydų studentų liko 360 iš bendro 3860 skaičiaus.

Tačiau vis labiau stiprėjant krikdemų įtakai, nuo 1923 m. pradėta siaurinti žydų autonomiją; 1924 m. likviduotos ministro žydų reikalams pareigybė, tautinė taryba; 1926 m. valstybės perversmas, įvedęs autoritarinį valdymą, visiškai panaikino demokratinius autonomijos pamatus. Bet religijos srityje liko visiška autonomija. Antai kariuomenėje greta katalikų kapelionų buvo vyriausias rabinas, kuris aptarnavo žydų karius. Apskritai žydų kultūra buvo toleruojama ir toliau. Veikė daug kultūros, sporto, švietėjiškų klubų, meno kolektyvų, vaidinusių jidiš kalba, teatro studija, buvo apie 120 visuomeninių ir tiek pat mokyklinių bibliotekų. Įžymių žydų kilmės veikėjų vardais pavadinamos gatvės. Kaune – rašytojo Abraomo Mapu, esperanto kūrėjo Liudviko Zamenhofo, genialaus matematiko, pateikusio realiatyvumo teorijos geometrinę interpretaciją, Hermano Minkovskio gatvės ir kt.

Susikūrus nepriklausomai Lietuvos valstybei, žydams buvo suteikta plati kultūrinė tautinė autonomija, žymiai platesnė negu kitose Europos šalyse. Lietuvoje tada gyveno 154.000 žydų, t. y. 7.5% krašto gyventojų. 1919 m. rugpjūčio 5 d. deklaracijoje, pasirašytoje užsienio reikalų ministro Augustino Voldemaro, skelbiama, kad žydų tautos nariai lygiai su kitais piliečiais be nacionalinių, tikybos ir kultūros skirtumų naudojasi visomis pilietinėmis ir nacionalinėmis teisėmis, turi teisę laisvai vartoti savo kalbas viešuose renginiuose, spaudoje, teatre, mokyklose, teismuose ir valstybės įstaigose; žydai autonomiškai tvarko savo vidinius reikalus – tikybos, labdaros, socialinės pagalbos, dėstymo, dvasinės kultūros apskritai. Buvo užfiksuota visiška religinių reikalų autonomija, užtikrinama teisė švęsti šeštadienį, kitas šventes.

Žydai aktyviai dalyvavo kovose dėl nepriklausomybės. 1918 m. gruodžio 29 d. Vyriausybei paskelbus kreipimąsi, raginantį stoti ginti Lietuvą nuo grobikų, tarp 10.000 atsiliepusių savanorių buvo daugiau nei 500 žydų. Iš viso 1918-1923 m. kariuomenėje tarnavo per 3000 žydų. 23 pasižymėję kariai žydai buvo apdovanoti aukščiausiu apdovanojimu – Vyčio kryžiumi. Nepilnais duomenimis 73 žydai žuvo kautynėse. 1933 m. buvę kovotojai įkūrė Lietuvos žydų karių sąjungą. 1935 m. ši sąjunga pradėjo leisti laikraštį “Apžvalga” (lietuvių kalba). Labai reikšminga buvo veikla, siekiant Lietuvos valstybės tarptautinio pripažinimo. Žydų visuomenės veikėjai panaudojo savo plačius tarptautinius ryšius šiam procesui paspartinti. Neatsitiktinai žinomas žydų veikėjas Šimšonas Rozenbaumas buvo paskirtas Lietuvos Respublikos užsienio reikalų viceministru.